Quận 10 trước đây là khu vực trống, hoang vu nằm giữa vùng Sài Gòn và Chợ Lớn. Về sau, do vị trí thuận lợi, nên dân cư đến tập trung sinh sống. Vào đời vua Minh Mạng, Lê Văn Khôi con nuôi của Lê Văn Duyệt, từng lãnh đạo nhân dân vùng này nổi dậy chống lại triều đình. Vua Minh Mạng đã cho đàn áp, số người tử trận được chôn trong các nấm mồ tập thể rải rác khắp khu vực từ bệnh viện Bình Dân kéo dài đến Việt Nam Quốc Tự. Vì thế, người ta gọi vùng này là Mả Ngụy.

Tên gọi Mả Ngụy có lẽ do đầu buổi đầu dân còn sợ vua Minh Mạng. Về sau, người ta gọi là Đồng Mả Lạng, theo nghĩa mất dấu vết vì thời gian. Người Pháp gọi "cánh đồng mồ mả" vì có quá nhiều mồ mả (Plaise Des Tombean). Ban đầu, người Pháp sử dụng những đồng cỏ này để nuôi ngựa, nhưng đất đai khô cằn, cỏ khó mọc. Đến những năm 1945, dân Lục Tỉnh, dân miền Trung dồn dập tản cư vào, khu vực này trở nên đông đúc hơn.

Năm 1899, vùng đất quận 10 thuộc tỉnh Chợ Lớn.

Thời Việt Nam Cộng hòa

Ngày 1 tháng 7 năm 1969, quận 10 (quận Mười) của Đô thành Sài Gòn được thành lập trên cơ sở tách đất quận 3 và quận 5 trước đó. Ban đầu quận gồm 04 phường: Minh Mạng, Nguyễn Tri Phương, Phan Thanh Giản, Chí Hòa.

Năm 1972, lập thêm phường Nhật Tảo tại quận Mười (quận này có 05 phường). Cho đến ngày 29 tháng 4 năm 1975, quận 10 (quận Mười) gồm 05 phường: Minh Mạng, Nguyễn Tri Phương, Phan Thanh Giản, Chí Hòa, Nhật Tảo.

Từ năm 1975 đến nay

Sau khi Chính phủ Cách mạng lâm thời Cộng hòa Miền Nam Việt Nam tiếp quản Đô thành Sài Gòn và các vùng lân cận vào ngày 30 tháng 4 năm 1975, ngày 3 tháng 5 năm 1975 thành phố Sài Gòn - Gia Định được thành lập. Lúc này, quận 10 (quận Mười) thuộc thành phố Sài Gòn - Gia Định cho đến tháng 7 năm 1976.

Ngày 20 tháng 5 năm 1976, tổ chức hành chánh thành phố Sài Gòn - Gia Định được sắp xếp lần hai (theo quyết định số 301/UB ngày 20 tháng 5 năm 1976 của Ủy ban Nhân dân Cách mạng thành phố Sài Gòn - Gia Định). Theo đó, vẫn giữ nguyễn quận 10 cũ có từ trước đó. Lúc này, các phường cũ đều giải thể, lập các phường mới có diện tích, dân số nhỏ hơn và mang tên số. Quận 10 có 25 phường, đánh số từ 1 đến 25.

Ngày 2 tháng 7 năm 1976, Quốc hội nước Cộng hòa Xã hội chủ nghĩa Việt Nam khoá VI, kỳ họp thứ 1 chính thức đổi tên thành phố Sài Gòn - Gia Định thành Thành phố Hồ Chí Minh. Quận 10 trở thành quận trực thuộc Thành phố Hồ Chí Minh.

Ngày 17 tháng 2 năm 1979, theo Quyết định số 52-CP[5] của Hội đồng Chính phủ, quận 10 giải thể ba phường: 10, 13 và 18, địa bàn ba phường giải thể nhập vào các phường kế cận; số lượng phường trực thuộc quận còn 22:

1.Giải thể phường 13; đất và dân cư của phường này sáp nhập vào các phường 12 và 14

2.Giải thể phường 10; đất và dân cư của phường này sáp nhập vào các phường 9 và 15

3.Giải thể phường 18; đất và dân cư của phường này sáp nhập vào các phường 16 và 19

Ngày 12 tháng 9 năm 1981, giải thể hai phường: 4 và 17, địa bàn các phường giải thể nhập vào các phường kế cận. Số phường trực thuộc quận 10 còn 20.

Ngày 14 tháng 2 năm 1987, theo Quyết định số 33 HĐBT:

• Đổi tên phường 5 cũ thành phường 1
• Sáp nhập phường 2 cũ với phường 3 cũ thành 1 phường lấy tên là phường 2
• Đổi tên phường 1 cũ thành phường 3
• Sáp nhập một phần phường 8 cũ với phường 9 cũ thành 1 phường lấy tên là phường 4
• Sáp nhập phần còn lại của phường 8 cũ với phường 7 cũ thành 1 phường lấy tên là phường 9
• Đổi tên phường 15 cũ thành phường 5
• Đổi tên phường 16 cũ thành phường 6
• Đổi tên phường 19 cũ thành phường 7
• Đổi tên phường 11 cũ thành phường 8
• Đổi tên phường 12 cũ thành phường 10
• Đổi tên phường 14 cũ thành phường 11
• Đổi tên phường 21 cũ thành phường 12
• Sáp nhập một phần phường 24 cũ với phường 23 cũ thành 1 phường lấy tên là phường 13
• Sáp nhập phần còn lại của phường 24 cũ với phường 25 cũ thành 1 phường lấy tên là phường 15
• Đổi tên phường 20 thành phường 14.

Thông tin thêm về các phường

• Phường Minh Mạng cũ: các phường 1, 2 và 3 hiện nay
• Phường Nhật Tảo cũ: các phường 4 và 9 hiện nay
• Phường Nguyễn Tri Phương cũ: các phường 5, 6, 7, 8 và 14 hiện nay
• Phường Phan Thanh Giản cũ: các phường 10 và 11 hiện nay
• Phường Chí Hòa cũ: các phường 12, 13 và 15 hiện nay